Tomando lugar después de los eventos de la cuarta película, la serie se centra en Keisuke Amano, el hermano de Natsume que no cree en ningún fenómeno sobrenatural a su alrededor. Pero cuando se da cuenta de que su hermana frecuentemente regresa a casa tarde, decidió acosarla, solo para descubrir que ella está cumpliendo con sus deberes exorcizando al malvado Yo-Kai junto a sus amigos y dirigiendo una agencia de detectives Yo-Kai. Con su secreto revelado, Natsume decidió dejarlo seguir sus actividades mientras investigan los crímenes de Yo-Kai y se enfrentan al malvado Yo-Kai para mantener la paz en toda la ciudad.